Основные мишени

4EBP1, S6K, ULK1, TFEB

AKT, SGK, PKC

mTOR и AMPK — два ключевых регулятора долголетия и здоровья

Сегодня мы поговорим о двух внутриклеточных структурах, которые имеют огромное значение для нашего здоровья, физического развития и долголетия. Речь пойдёт о двух сигнальных системах — mTOR и AMPK.

Каждая из них заслуживает отдельной большой лекции. Но я хочу поговорить о них вместе, потому что они работают как две противоположные силы, которые постоянно взаимодействуют и регулируют друг друга.

Именно их баланс во многом определяет состояние нашего организма.

Можно сказать, что mTOR и AMPK — это своего рода «инь и ян» клеточного метаболизма, или день и ночь внутри клетки. Они должны включаться поочерёдно. Если одна из этих систем работает слишком долго или слишком активно — это начинает вредить организму.

Две стороны метаболизма

Первая сторона — это рост и развитие.

Наши клетки постоянно обновляются.

Мышечная ткань должна расти и адаптироваться к нагрузке.

Иммунные клетки должны быстро размножаться при инфекции.

Клетки кожи, крови и кишечника постоянно обновляются.

Все эти процессы требуют активного синтеза белков и энергии.

Но у этого процесса есть и обратная сторона.

Любая активная работа клетки сопровождается образованием:

Если всё это накапливается, оно начинает повреждать клетки и ткани.

Поэтому организму необходим второй режим — режим очистки и восстановления.

Именно здесь вступает в действие AMPK.

mTOR — система роста

Начнём с mTOR.

Название mTOR расшифровывается как:

mechanistic Target Of Rapamycin

— механистическая мишень рапамицина.

Это сложный белковый комплекс, который регулирует:

mTOR работает как сигнал:

«Ресурсов достаточно — можно расти».

Этот белок существует в составе нескольких комплексов:

В физиологии чаще всего говорят именно о mTORC1, потому что он напрямую управляет синтезом белков.

История открытия рапамицина

История открытия mTOR очень интересна.

В конце 1960-х годов канадские учёные исследовали почвенные образцы, собранные на острове Пасхи (Рапа-Нуи).

Из бактерии Streptomyces hygroscopicus, найденной в почве, было выделено вещество, которое назвали рапамицин — по названию острова Рапа-Нуи.

Позже оказалось, что рапамицин:

Однако препарат оказался достаточно токсичным, и исследования временно остановили.

Только спустя почти 30 лет, в 1990-е годы, учёные обнаружили белок-мишень этого вещества. Это и был белок, который позже получил название mTOR.

Что активирует mTOR

mTOR активируется несколькими типами сигналов.

Аминокислоты

Самым сильным сигналом являются аминокислоты, особенно:

Лейцин является одним из самых мощных активаторов mTOR.

Гормоны

Активируют mTOR также гормоны:

Они запускают сигнальный каскад:

PI3K → AKT → mTOR

Энергия

Для работы mTOR клетке необходимо достаточное количество энергии — высокий уровень АТФ.

Стресс

Напротив, стресс-гормоны могут подавлять mTOR.

К ним относятся:

AMPK — система восстановления

Теперь перейдём к противоположной системе — AMPK.

AMPK расшифровывается как:

AMP-activated protein kinase.

Это главный сенсор энергетического дефицита клетки.

Если mTOR говорит клетке:

«Можно расти»

то AMPK говорит:

«Энергии не хватает — нужно экономить и восстанавливаться».

Как включается AMPK

AMPK активируется, когда в клетке накапливается AMP (аденозинмонофосфат).

В норме энергия в клетке переносится молекулой АТФ.

Когда АТФ расходуется, он превращается в АДФ.

Но при сильном энергетическом дефиците происходит реакция:

2 ADP → ATP + AMP

В результате образуется молекула AMP, которая и активирует AMPK.

Что делает AMPK

Когда активируется AMPK, клетка переключается в режим энергосбережения и восстановления.

AMPK:

Аутофагия

Аутофагия — это процесс, при котором клетка перерабатывает собственные повреждённые структуры.

В первую очередь удаляются:

Эти компоненты расщепляются на:

После этого они могут снова использоваться клеткой:

Баланс между mTOR и AMPK

Главная идея заключается в том, что ни одна из этих систем не должна работать постоянно.

Если всё время активен mTOR, то клетка растёт, но повреждения накапливаются быстрее.

Если же слишком долго активен AMPK, организм не получает достаточного сигнала для роста и восстановления тканей.

Поэтому здоровье зависит от чередования этих режимов.

Когда баланс между mTOR и AMPK нарушается

Но во всей этой истории есть ещё один очень важный и интересный момент.

В норме mTOR и AMPK должны работать поочерёдно. Когда активируется одна система, другая временно подавляется. Именно такая цикличность обеспечивает нормальное функционирование клетки: период роста сменяется периодом восстановления и очистки.

Однако в реальной биологии этот механизм иногда нарушается.

Бывает так, что обе системы оказываются активными одновременно. Это происходит, когда в клетке возникают различные нарушения — например:

В такой ситуации mTOR продолжает стимулировать рост, а AMPK пытается запустить механизмы восстановления. Клетка получает противоречивые сигналы.

Именно такие нарушения лежат в основе одного из ключевых процессов старения — образования сенесцентных клеток.

Сенесцентные клетки

Сенесцентные клетки — это клетки, которые перестали делиться, но при этом не погибли.

В норме, если клетка повреждена или её функции нарушены, должен запускаться процесс апоптоза — запрограммированной клеточной смерти.

Одним из главных регуляторов этого процесса является транскрипционный фактор p53.

Если повреждение клетки серьёзное, p53 запускает:

Однако иногда этот механизм работает не полностью.

Если mTOR продолжает оставаться активным, он поддерживает метаболизм клетки и не позволяет ей перейти в режим гибели. В результате клетка:

Такие клетки и называют сенесцентными.

Почему сенесцентные клетки опасны

Проблема заключается в том, что сенесцентные клетки:

Они выделяют большое количество биологически активных веществ — так называемый SASP (senescence-associated secretory phenotype).

Эти вещества:

Таким образом, сенесцентные клетки можно сравнить с «плохо работающими клетками», которые должны были бы быть удалены, но по какой-то причине продолжают существовать.

Почему это происходит

Причиной может быть нарушение на любом этапе сигнального пути:

Особенно важную роль нарушения p53 играют в онкологии, поскольку этот белок является одним из главных защитников генома.

Если система контроля ломается, клетка может:

Связь со старением

По современным представлениям, накопление сенесцентных клеток является одним из важнейших механизмов старения организма.

Такие клетки:

Именно поэтому многие современные исследования старения направлены на:

Главный вывод

Здоровье клетки зависит от правильной цикличности процессов:

рост → восстановление → обновление.

Если этот ритм нарушается и клетки перестают вовремя обновляться или удаляться, начинают накапливаться повреждённые клетки.

Именно это накопление со временем приводит к тому, что мы называем биологическим старением организма.