Тема нашего разговора — миокины. Мы будем говорить о тех миокинах, которые выделяются поперечнополосатой мускулатурой, то есть о том, что мы обычно понимаем под словом «мышцы».

Поперечнополосатая мышечная ткань отличается от гладкомышечной как по структуре, так и по функциям и механизмам регуляции. Гладкая мускулатура контролируется вегетативной нервной системой, и мы не можем управлять ею сознательно. К ней относятся, например, мышцы, обеспечивающие перистальтику кишечника и поддержание тонуса сосудов.

Отдельно стоит сердечная мышца. По строению она ближе к поперечнополосатой мускулатуре, а по механизмам регуляции — к гладкой. Сердце работает автономно: его ритм формируется собственной проводящей системой, а не произвольными сигналами сознания.

Наша тема — миокины, выделяемые скелетными мышцами.

Миокины — это сигнальные молекулы, которые синтезируются и выделяются мышечными волокнами. Чаще всего это пептиды или небольшие белки. Они могут выделяться в межклеточное пространство и воздействовать на ту же клетку, которая их синтезировала. Такой механизм называется аутокринным.

Миокины могут влиять и на соседние клетки, например на другие мышечные волокна. Это называется паракринным воздействием. Кроме того, они способны попадать в кровоток и оказывать влияние на отдалённые органы — печень, жировую ткань, кости, мозг и другие структуры. Такой механизм действия называется эндокринным.

Таким образом, мышечную ткань можно рассматривать не только как орган движения, но и как эндокринный орган.

Принято считать, что головной мозг управляет всеми процессами в организме. Однако система регуляции значительно сложнее и построена на взаимных влияниях. Мышцы также участвуют в регуляции обменных процессов и функционирования различных органов, в том числе влияя на мозг.

Мышечная ткань составляет около 40% массы тела, поэтому её вклад в системную регуляцию трудно переоценить. Мы можем рассматривать мышцы не только как двигательную структуру, но и как активный участник метаболической и гормональной регуляции.

Для описания миокинов, я использую публикацию 2020 года Центра исследований физической активности Дании — «Взаимодействие мышц и органов: новые роли миокинов»,

потому что они лучше всего подходят для наглядного объяснения темы.

Миокины могут быть и основными медиаторами процесса и усилителями этих процессов.

В коже IL-15 — скорее модулятор / усилитель адаптации,

В ангиогенезе VEGF — уже ключевой медиатор процесса.

Интерлейкин-15 (IL-15) может участвовать в регуляции метаболизма и тканевого гомеостаза и потенциально способствовать поддержанию структуры и функции кожи в условиях старения.

VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) является ключевым регулятором ангиогенеза: он стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, улучшает функцию эндотелия и способствует реваскуляризации ишемизированных тканей.

Основными медиаторами они являются:

Катепсин B и иризин способны проникать через гематоэнцефалический барьер и участвовать в регуляции экспрессии BDNF (brain-derived neurotrophic factor — нейротрофический фактор мозга), что связано со стимуляцией нейрогенеза в гиппокампе.

Интерлейкин-6, выделяемый при острой физической нагрузке, может временно снижать аппетит и участвовать в центральной регуляции энергетического баланса.

Интерлейкин-6 может проявлять противовоспалительное действие, поскольку способен подавлять продукцию ФНО-α (фактора некроза опухоли-α) и стимулировать синтез IL-1ra (антагониста рецептора интерлейкина-1) и интерлейкина-10.

Противовоспалительный эффект IL-6 характерен прежде всего для ситуации острой физической нагрузки, потому что чем выше концентрация ИЛ6 тем значительнее эффект.

Интерлейкин-6 также может активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что приводит к повышению уровня кортизола. Это, в свою очередь, может вызывать относительный нейтрофилёз и лимфопению в периферической крови.

Интерлейкин-6 стимулирует липолиз и может способствовать уменьшению массы висцеральной жировой ткани, особенно в контексте регулярной физической нагрузки.

Иризин — гормоноподобный белок (миокин) — вместе с интерлейкином-6 участвует в процессе «бежевения» (browning) белой жировой ткани, то есть в её превращении в более метаболически активную форму с повышенной экспрессией UCP-1.

UCP-1 (uncoupling protein 1, разобщающий белок 1) — это митохондриальный белок, который разобщает процессы окисления и синтеза АТФ.

Он позволяет энергии, образующейся при переносе электронов в дыхательной цепи, выделяться в виде тепла, а не использоваться для синтеза АТФ. Именно поэтому его активация повышает термогенез и энергетические затраты.

Интерлейкин-6 и BDNF способны активировать AMPK (AMP-activated protein kinase) — ключевой регулятор клеточного энергетического обмена.

Следует помнить, что AMPK прежде всего активируется увеличением внутриклеточного соотношения AMP/ATP, отражающего энергетический дефицит клетки.

На этом рисунке мы видим пул миокинов котрые способствуют гипертрофии мышц. Это Интерлекины 4, 6, 7, 15, Musklin, LIF (Leukemia Inhibitory Factor — это цитокин из семейства IL-6). В целом эти миокины способствуют росту и размножению мышечных клеток, за счет активации собственного генома и сателитных клеток.

LIF → активирует JAK/STAT3 → стимулирует пролиферацию спутниковых клеток

IL-4 → участвует в слиянии миобластов

IL-6 → может стимулировать пролиферацию спутниковых клеток (в физиологических концентрациях)

IL-15 → ассоциирован с анаболическим эффектом и снижением жировой массы

IL-7 → связан с регуляцией мышечной ткани и иммуномышечным взаимодействием

Musclin → влияет на метаболическую адаптацию и сигналинг

Не забываем, что основная роль для гипертрофии – повреждение мышц и mTOR механизм.

Обратное действие вышеперечисленным механизмам оказывает Миостатин. Он вырабатывается если клетка находится в состоянии покоя. Кажется, наверное, странным, зачем этот механизм придуман, механизм, который подавляет рост мышц. Но это на первый взгляд. В условиях дефицита пищи подавление роста мышц — это эволюционно выгодная стратегия экономии ресурсов.

Интерлейкин-6, IGF-1 и FGF-2 участвуют в регуляции формирования костной ткани.

FGF-2 (фактор роста фибробластов-2) и IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста-1) стимулируют остеогенез, способствуют пролиферации и дифференцировке остеобластов и участвуют в ремоделировании костной ткани.

Интерлейкин-6 оказывает более сложное, контекст-зависимое действие: в условиях физической нагрузки он может участвовать в регуляции костного обмена, однако при хроническом воспалении IL-6 способен усиливать костную резорбцию через активацию остеокластогенеза.

При этом важно понимать, что для развития костной ткани одного гуморального влияния недостаточно — необходима также механическая нагрузка со стороны мышц

Ангиогенин, остеопротегерин и интерлейкин-6 могут оказывать защитное действие на β-клетки поджелудочной железы, снижая их повреждение под влиянием провоспалительных цитокинов.

Интерлейкин-6 также может косвенно усиливать секрецию инсулина за счёт стимуляции экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в энтероэндокринных L-клетках кишечника.

GLP-1, в свою очередь, усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшает их функциональный ответ на повышение уровня глюкозы.

Почему миокины почти не стали лекарствами?

Несмотря на сотни описанных миокинов, лишь единицы используются в терапии (например, FGF-2 (фактор роста фибробластов) который используют местно в виде гелей и спреев для регененрации ткани. Системно не используют, из-за онкологических рисков)

Причина 1. Контекст продукции

Причина 2. Концентрация

Причина 3. Длительность сигнала

Интерлейкин-6 как иллюстрация

При физической нагрузке IL-6:

При хронической продукции (воспаление):

Разница — не в молекуле.

Разница — в контексте.

Физиология работает импульсами и балансами.

Фармакология — концентрацией.

Миокины — это не «таблетки в биохимическом виде»,

а элементы сложной регуляторной системы.

На сегодняшний день описано более 650 потенциальных миокинов нам еще не скоро предстоит понять все многообразие воздействия мышц на наш организм. И потому физическая нагрузка остаётся на сегодняшний день уникальным регулятором, который невозможно заменить ничем.