Признаками воспаления, как известно, являются отек, покраснение, повышение температуры, боль и нарушение функции. Все это в конечном итоге приводит к разрушению тканей. Но разрушенные ткани необходимо восстанавливать. Поэтому процесс разрушения должен смениться процессом созидания и строительства.

Кто участвует в этом восстановительном процессе и почему это важно для понимания инфламейджинга?

Потому что инфламейджинг, то есть вялотекущее хроническое воспаление, — это не только нарушение первой фазы воспаления, но и нарушение фазы восстановления тканей. Тоесть для его понимание нужно сформировать понимание обеих фаз. Сегодня речь идет о второй фазе.

Кто же является участниками этой важной второй фазы процесса воспаления? И как они работают в номе, что происходит с акторами этого процесса с возрастными изменениями? Это нужно понимать, потому что от этого зависит чем завершится процесс — полноценным восстановлением тканей или развитием фиброза. Фиброз это «рубец» простыми словами. Ткань жесткая, повреждающая окружающие клетки.

В первую очередь мы должны говорить о таком акторе этого процесса, как макрофаг. Макрофаг, является активным участником и первой фазы, фазы воспаления, и второй - на этапе восстановления. В 1й фазе он выступает как «чистильщик», устраняя поврежденные клетки и продукты распада. Затем его функции меняются — во 2й фазе он начинает участвовать в процессах регенерации, направляя восстановление тканей и предотвращая развитие фиброза.

Переход этот происходит благодаря смене вырабатываемых макрофагом цитокинов. При нормальном восстановлении тканей фагоцитоз является не только процессом очистки, но и механизмом выключения воспаления: поглощение погибших клеток и их фрагментов переводит макрофаг из режима тревоги в режим восстановления. Этот процесс называется эффероцитозом.

Поглощая и переваривая остатки погибших клеток, макрофаг постепенно устраняет источник сигналов повреждения. Когда такие сигналы исчезают, макрофаг перестает получать стимулы тревоги и переходит в другое функциональное состояние. В этом состоянии меняется его секреторный профиль: снижается выработка провоспалительных цитокинов и возрастает синтез противовоспалительных и восстановительных факторов, которые поддерживают регенерацию тканей.

Однако при старении эффективность фагоцитоза снижается. Макрофаги хуже удаляют и переваривают остатки погибших клеток, поэтому в тканях дольше сохраняются клеточные фрагменты и повреждённые молекулы. Они продолжают подавать сигналы опасности и поддерживают состояние тревоги в иммунной системе.

В такой среде макрофаг не получает условий для переключения в восстановительный режим и остаётся в воспалительном состоянии. Дополнительно ситуацию усугубляют сенесцентные клетки. Хотя они не разрушаются, они активно выделяют провоспалительные сигнальные молекулы, формируя так называемый секреторный фенотип старения. Эти сигналы закрепляют воспалительный фон и мешают завершению восстановительной фазы.

В результате воспаление не проходит нормальный цикл завершения и восстановления, а превращается в хронический самоподдерживающийся процесс.

Ненасыщенные жирные кислоты называются так потому, что в их углеродной цепи есть двойные связи. В этих местах молекула содержит меньше атомов водорода, чем могла бы, поэтому говорят, что она «ненасыщена» водородом.

Если таких двойных связей несколько, кислота называется полиненасыщенной.

Одной из таких кислот является арахидоновая кислота. Название действительно связано со словом Arachis — латинским названием арахиса, где она была впервые обнаружена. Эта кислота содержит 20 атомов углерода и четыре двойные связи. Она относится к семейству омега-6 жирных кислот, потому что первая двойная связь находится у шестого атома углерода, если считать от метильного конца молекулы.

Интересно, что арахидоновая кислота может вести себя как двуликий Янус. Из неё образуются вещества с противоположными функциями.

С одной стороны, из неё синтезируются провоспалительные медиаторы — например, простагландины и лейкотриены, которые усиливают воспалительную реакцию.

С другой стороны, из той же арахидоновой кислоты образуются липоксины. Они, наоборот, помогают завершить воспаление: прекращают активную нейтрофильную фазу воспаления, стимулируют очищение ткани и способствуют её восстановлению.

Кроме арахидоновой кислоты существуют и другие длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты.

Например:

Из этих кислот образуются другие молекулы, участвующие в завершении воспаления — резольвины и протектины. Они помогают перевести воспаление в фазу разрешения и заживления тканей.

Таким образом, полиненасыщенные жирные кислоты служат источником медиаторов, которые сначала запускают воспаление, а затем помогают его завершить.

Арахидоновая кислота. Если на эту кислоту действует циклооксигеназа - получаются простаноиды. А если арахидоновая кислота обрабатывается липоксигеназой, то получаются лейкотриены.

Ибупрофен, Диклофенак, Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Напроксен, Мелоксикам, Нимесулид.- это НПВС которые воздействуют на Циклооксигеназу. И спектр может смещаться в сторону лейкотриенов (вещество лейкоцитов)

(A) Временное переключение классов липидных медиаторов инициирует активное разрешение воспаления и биосинтез SPM. Определенные этапы острого воспаления: отек, инфильтрация полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН), а затем невоспалительная миграция моноцитов-макрофагов в воспалительные экссудаты. Снижение количества ПМН совпадает с появлением SPM в экссудате и с биосинтезом липоксинов, резольвинов (E- и D-серии), протектинов и марезинов в разрешающихся экссудатах. (B) Каждое семейство SPM структурно различно и обладает мощным прорезольвирующим действием.

Макрофаг в отсутствии сигналов тревоги начинает вырабатываит Липоксины, Резольвины и Протектины.

EPA (Эйкозапентаеновая кислота) встроена в мембрану как полиненасыщенный хвост фосфолипида и делает липидный слой более гибким и текучим, тогда как холестерин стабилизирует мембрану и упорядочивает упаковку хвостов. Холестерин лучше совместим с прямыми насыщенными хвостами и хуже — с полиненасыщенными хвостами EPA, поэтому их соседство приводит к микроразделению мембраны на плотные домены, богатые холестерином, и более текучие области, обогащённые омега-3. За счёт этого EPA может менять организацию липидных рафтов и тем самым влиять на сборку и чувствительность мембранных сигнальных комплексов, включая воспалительные.

Липоксины образуются из арахидоновой кислоты под действием аспирина!!! Потому что аспирин ковалентно ацетилирует фермент COX-2 (75–100 после еды 1 раз в день, при этом необходимо помнить что мешает тромбообразованию.)

https://pikabu.ru/story/nashi_vnutrennie_voyska_leykotrienyi_8023224

Но не только омега-3 жирные кислоты участвуют в процессах восстановления и разрешения воспаления. В клетке существуют и другие механизмы, которые помогают перевести воспалительную реакцию из фазы разрушения в фазу восстановления.

Одним из таких механизмов является белок SIRT1 (сиртуин-1) — один из ключевых природных регуляторов, подавляющих хроническое воспаление.

SIRT1 способен выключать главные «воспалительные переключатели» клетки — те сигнальные пути, которые поддерживают первую, провоспалительную фазу иммунного ответа.

Он делает это за счёт деацетилирования белков — то есть удаления ацетильной группы с определённых регуляторных молекул. Одной из главных мишеней SIRT1 является транскрипционный фактор NF-κB (субъединица p65).

Когда SIRT1 деацетилирует p65, активность NF-κB снижается. В результате уменьшается экспрессия ключевых провоспалительных генов, таких как:

Таким образом, SIRT1 фактически гасит сигналы воспаления, которые поддерживают активацию макрофагов в провоспалительном состоянии.

SIRT1 также является сенсором энергетического дефицита. Его активность повышается, когда в клетке возрастает уровень NAD⁺, что происходит при:

Поэтому SIRT1 рассматривают как один из ключевых белков защиты организма от хронического воспаления, метаболических нарушений и возрастных изменений.